根据威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究，一类重要的离子通道蛋白的成员可以短暂地将自己重新排列成一个更大的结构，并显著改变其特性。这一发现是细胞生物学的重大进步，可能解决了一些离子通道的不寻常特征的长期谜团，并对针对这些蛋白质和药物递送的药物开发具有重要意义。
离子通道在高等生物的细胞膜中普遍存在。它们引导被称为离子的带电小分子进出细胞，以调节细胞活动。它们是大多数生物功能所必需的，从感觉到认知再到心跳。虽然大约15%的药物是通过靶向离子通道起作用的，但如果科学家们对离子通道复杂结构的动力学有更多的了解，他们可以更有效地靶向离子通道。
在发表在《自然》杂志上的这项研究中，研究人员检查了一种名为TRPV3的离子通道的结构动力学。他们发现了一种不寻常但引人注目的结构重排，在这种重排中，TRPV3通常是由四个相同的蛋白质亚基组成的“四聚体”，变成了一个由五个蛋白质组成的“五聚体”。研究人员发现了强有力的证据，表明这种结构重排是迄今为止无法解释的离子通道现象——孔隙膨胀的基础。
“这些发现为研究离子通道的运作开辟了一条广阔的新途径，”该研究的资深作者西蒙·舒林博士说，他是威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授。
这项研究的第一作者是希弗拉·兰斯基博士，他是麻醉科舒灵实验室的博士后助理研究员。这项工作是与威尔康奈尔医学院麻醉科的Crina Nimigean博士的实验室合作完成的。
TRPV3是一种离子通道，参与感知温暖温度、皮肤健康、瘙痒、毛发生长和全身其他功能。它属于较大的TRP离子通道家族，在高等生物中具有许多生物学作用。Drs。Scheuring和Lansky以及他们的同事们最初开始绘制TRPV3的结构动力学图——当它打开和关闭通道时它的结构是如何变化的——使用一种称为高速原子力显微镜的先进工具。
令研究人员惊讶的是，他们很快发现TRPV3通常是一个四聚体，偶尔会自己组装成一个五聚体，并且只能以这种不寻常的状态存在大约三分钟。
科学家们认识到，TRPV3结构的这种大幅扩大可能解释了离子通道孔扩张的现象，这是1999年在另一个离子通道和2005年在TRPV3中首次报道的一种奇怪现象。孔扩张是一种不寻常的、短暂的状态，在这种状态下，离子通道打开到异常程度，允许比平时大得多的离子进入，并且对正常的激活剂和灭活剂变得不敏感。孔扩张是否具有进化的生物学功能尚不清楚，尽管它可以由长时间的离子通道激活触发，研究人员怀疑它是一种防止过度暴露于刺激的保护机制。
“例如，如果你咬了一个辣味的辣椒，你的嘴会有几分钟的麻木感和疼痛感，在此期间你不想再咬一口，”舒林博士说。“也许这种敏感性的保护性改变就是离子通道孔扩张的作用所在。”
药物开发人员也对孔隙扩张感兴趣——抑制它在某些情况下可能具有治疗作用，激活它可能提供一种方法，使大的水溶性药物分子进入细胞，否则它们就无法渗透。
随后，该团队使用电子显微镜获得了TRPV3在五聚体状态下的高分辨率3D结构。他们表明，TRPV3五聚体的孔确实比四聚体的孔大得多，相应的增加了离子电导和运输分子的能力。这些特征与孔隙膨胀现象有关。他们还发现，一种已知能使孔隙扩张的化合物更有可能破坏TRPV3四聚体的稳定性，使其变成五聚体的可能性增加一倍。
因此，他们得出结论，孔隙扩张与通常为四聚体的离子通道的瞬时五聚态有关。
孔扩张似乎是离子通道的一种相当普遍的特性，至少在两个不同家族的七个通道中都有功能报道，因此这一发现有望导致这一领域的进一步研究，目的是准确了解它是如何发生的，以及如何控制它，也许是为了治疗疾病。
“有一些遗传疾病与TRPV通道的突变有关，我们怀疑其中一些突变通过增加五聚体的形成而导致疾病，”Lansky博士说。“如果我们能证明这一点，那将是治愈这些疾病的一大步。”
舒林博士还指出，TRPV3亚基通过细胞膜扩散，将四聚体转化为五聚体，然后再转化回来的过程，代表了一种以前未被发现的机制，即蛋白质如何重塑其结构以调节其功能。
“这是一种思考蛋白质构象变化的全新方式，”他说。
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希望本篇文章《研究揭示了某些离子通道如何构建药物传递的通路》能对你有所帮助！
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